Um adesivo dissolúvel na pele pode facilitar a ação da quimioterapia contra o melanoma?

Micropontas que se dissolvem no local da aplicação

O adesivo de micropontas dissolúveis consiste em uma grade de pequenas pontas piramidais, cada uma com cerca de 800 micrômetros de altura. O material é sulfato de condroitina, um composto semelhante a açúcar que é biocompatível e se degrada no organismo. Esse mesmo revestimento cobre as nanopartículas carregadas com o fármaco, visando melhorar a absorção pelas células de melanoma que expressam CD44. Como as pontas são altas o suficiente para atravessar a camada externa da pele, a aplicação do adesivo permite depositar o medicamento próximo à lesão.

As agulhas se dissolvem na temperatura corporal, liberando o fármaco exatamente onde entram em contato com a pele. Essa liberação local ficou evidente em imagens de camundongos vivos: um substituto fluorescente da quimioterapia manteve maior intensidade no sítio de aplicação. O sinal desapareceu mais rapidamente quando adesivos mais simples carregavam o mesmo corante, e não se espalhou para áreas de pele não tratadas. Após a pressão, marcas de perfuração surgiram na pele dos animais, mas desapareceram em poucas horas, com recuperação quase completa observada após 24 horas.

Assim, o adesivo atua como um pequeno carimbo dissolúvel: pressiona-se contra a pele, deposita sua carga e desaparece.

O mecanismo de resistência que permite ao melanoma sobreviver

Células de melanoma acumulam uma proteína de sobrevivência que favorece o crescimento, a disseminação e a resistência ao tratamento. Em muitos tipos de câncer, essa proteína migra para o núcleo, onde níveis elevados estão associados a prognósticos piores. Esse acúmulo confere às células uma vantagem prática: manter um programa de sobrevivência ativo mesmo sob ataque. Uma célula em rápido crescimento precisa se dividir, lidar com danos e evitar a morte quando o tratamento chega. Por isso, o gene responsável pela proteína torna-se um alvo terapêutico útil.

O adesivo transforma esse alvo em tratamento ao carregar dois agentes em uma única matriz de agulhas dissolúveis. Um deles é a doxorrubicina, um quimioterápico que se insere no DNA e desencadeia a morte celular. O outro é um complexo de edição genética direcionado ao gene da sobrevivência. O mesmo adesivo utiliza um revestimento açucarado para ajudar esses vetores a localizar células de melanoma que exibem o receptor correspondente. Em testes in vitro, esses vetores revestidos entraram na maioria das células de melanoma e cortaram muitos dos sítios-alvo medidos. O resultado foi que quase todas as células tratadas ficaram incapazes de sobreviver no ensaio, enquanto os grupos com sistemas de entrega mais simples permitiram muito mais crescimento. As contagens de colônias confirmam essa tendência, mostrando que as células tratadas formaram muito menos aglomerados sobreviventes do que aquelas expostas a outros vetores.

Duas drogas em uma única esfera, e o que os camundongos revelaram

Uma única esfera revestida com açúcar mantinha os dois medicamentos juntos. Um era a doxorrubicina, um fármaco quimioterápico que danifica o DNA em células que se dividem rapidamente. O outro era um complexo de edição genética pronto para uso, composto por uma proteína cortante e um RNA-guia curto.

Em testes in vitro, as esferas revestidas introduziram ambas as cargas em cerca de três quartos das células de melanoma. Também reduziram a expressão do gene-alvo em muitas das células tratadas. O revestimento açucarado ajudou as esferas a alcançar células que exibem um receptor de superfície correspondente, o que pode melhorar a absorção nas células tumorais testadas. Em comparação com partículas sem revestimento, essa direcionamento reduziu os danos às células renais normais.

O resultado nos camundongos foi maior do que qualquer teste in vitro poderia mostrar. Os tumores dos camundongos tratados com o adesivo duplo pesavam 92,56% menos do que os tumores não tratados, cerca de um décimo terceiro do seu peso. As fatias de tecido mostraram menos células em divisão e menos marcadores de vasos sanguíneos. Também apresentavam níveis mais baixos de uma proteína que ajuda os tumores a se esconderem do ataque imunológico. Essas mudanças acompanhavam a redução do tumor, mas não provam que cada uma delas causou a perda de peso.

Um adesivo discreto, uma validação mais ampla

Em camundongos C57BL/6 portadores de tumores subcutâneos de melanoma B16F10, o adesivo dissolvente completo reduziu o peso final do tumor para 0,073 gramas, contra cerca de 0,98 gramas nos controles não tratados, uma queda de 92,56%. As fatias de tecido desses animais também exibiram muito menos células em divisão positivas para Ki67 e menor marcação de vasos sanguíneos por CD31. Assim, a redução do tamanho veio acompanhada de uma proliferação celular e de uma formação vascular mais contidas, não se devendo apenas à diminuição das dimensões.

É na liberação local que o design pode fazer diferença além de um único modelo animal. Em imagens obtidas em camundongos vivos, o sinal fluorescente da quimioterapia permaneceu intenso no local de aplicação por 4 a 72 horas, enquanto adesivos contendo apenas ácido hialurônico ou sulfato de condroitina se dissiparam mais rapidamente. Esse padrão é consistente com um dispositivo que insere dois medicamentos em um único ponto da pele, eleva a dose próxima à lesão e expõe menos órgãos do que uma injeção sistêmica.

O teste termina no dia 23, após os adesivos serem pressionados sobre os tumores por três minutos e fixados com fita para permitir a dissolução das agulhas. A formulação foi descrita como capaz de reduzir a toxicidade fora do alvo em comparação com vetores menos direcionados, embora nenhum dado quantifique o tamanho dessa redução. Se a edição genética local mantiver sua precisão na pele humana, a próxima questão será quantas lesões resistentes ela consegue alcançar.