¿Puede un parche disoluble hacer que la quimioterapia mate con mayor facilidad las células de melanoma?

Una matriz de microagujas que se disuelve en el punto de aplicación

Un parche de microagujas disolubles consiste en una rejilla de pequeñas puntas piramidales, cada una con unos 800 micrómetros de altura. Estas puntas están hechas de sulfato de condroitina, un material similar al azúcar que es biocompatible y se degrada en el cuerpo. Ese mismo material recubre las nanopartículas portadoras del fármaco para mejorar su captación por parte de las células de melanoma que expresan CD44. Al ser lo suficientemente altas como para atravesar la capa externa de la piel, al presionar el parche se deposita el medicamento cerca de la lesión.

Las agujas se disuelven a temperatura corporal y liberan el fármaco justo donde caen. Esta liberación local quedó patente en las imágenes de ratones vivos: un sustituto fluorescente de la quimioterapia permaneció más intenso en el sitio de aplicación que con parches más simples que llevaban el mismo tinte, mientras que la señal no se extendía a la piel sin tratar. Tras la presión, aparecieron marcas de punción en la piel del ratón. Estas se desvanecieron en pocas horas y la zona parecía haberse recuperado casi por completo a las 24 horas.

El parche actúa, pues, como un pequeño sello disoluble: penetra en la piel, deja su carga allí y desaparece.

El mecanismo de supervivencia que permite al melanoma persistir

Las células de melanoma acumulan una proteína de supervivencia que les permite crecer, diseminarse y resistir el tratamiento. En muchos cánceres, esta proteína migra al núcleo, donde sus niveles elevados se asocian con peores pronósticos. Esa acumulación otorga a las células una ventaja práctica: mantener activo un programa de supervivencia mientras están bajo ataque. Una célula que crece rápidamente necesita dividirse, reparar el daño y evitar morir cuando llega la terapia. Por ello, el gen detrás de esa proteína se convierte en un objetivo terapéutico útil.

El parche transforma ese objetivo en tratamiento al transportar dos agentes en una sola matriz de agujas disolubles. Uno es la doxorrubicina, un fármaco quimioterapéutico que se inserta en el ADN y desencadena la muerte celular. El otro es un complejo de edición genética dirigido al gen de supervivencia. Además, el parche emplea un recubrimiento azucarado para ayudar a esos portadores a localizar las células de melanoma que expresan el receptor correspondiente. En pruebas in vitro, estos portadores recubiertos penetraron en la mayoría de las células de melanoma y cortaron muchos de los sitios diana medidos. Como resultado, casi todas las células tratadas quedaron incapaces de sobrevivir al ensayo, mientras que los grupos con sistemas de administración más simples permitieron un crecimiento mucho mayor. Los recuentos de colonias confirmaron esta tendencia: las células tratadas formaron muchos menos cúmulos supervivientes que las expuestas a otros portadores.

Dos fármacos en una misma esfera: el resultado en ratones

Una sola esfera recubierta de azúcar albergaba dos fármacos. Uno era doxorrubicina, un agente quimioterapéutico que daña el ADN en las células que se dividen con rapidez. El otro consistía en un complejo de edición genética ya formado, compuesto por una proteína cortante y un ARN guía corto.

En los ensayos in vitro, estas esferas recubiertas introdujeron ambas cargas en aproximadamente tres cuartas partes de las células de melanoma. Además, redujeron la expresión del gen diana en muchas de las células tratadas. El revestimiento azucarado facilitó que las esferas alcanzaran a las células portadoras de un receptor superficial compatible, lo cual puede mejorar la captación en las células tumorales analizadas. Frente a partículas sin recubrir, esta dirigibilidad disminuyó el daño a las células renales normales.

El resultado en ratones superaba lo que cualquier prueba in vitro podía mostrar. Los tumores de los ratones tratados con el parche dual pesaban un 92,56 % menos que los no tratados, es decir, aproximadamente una treceava parte de su peso. Las secciones de tejido mostraron menos células en división y menores marcadores de vasos sanguíneos. También presentaban niveles más bajos de una proteína que ayuda a los tumores a evadir el ataque inmunitario. Estos cambios coincidieron con la reducción del tamaño tumoral, aunque no demuestran que cada uno haya causado la pérdida de peso.

Un parche diminuto, un ensayo más amplio

En ratones C57BL/6 con tumores subcutáneos de melanoma B16F10, el parche disoluble completo redujo el peso final del tumor a 0,073 gramos, frente a los aproximadamente 0,98 gramos de los controles sin tratar. Esto supone una disminución del 92,56 %. Las secciones de tejido de estos animales mostraron además muchas menos células en división positivas para Ki67 y una menor tinción vascular por CD31. Así, la reducción tumoral no fue solo cuestión de tamaño, sino que vino acompañada de una proliferación celular y una formación de vasos sanguíneos más bajas.

La liberación local es donde el diseño podría marcar la diferencia más allá de un único modelo murino. En las imágenes de ratones vivos, la señal fluorescente más intensa de la quimioterapia permaneció en el sitio de aplicación durante 4 a 72 horas, mientras que los parches compuestos únicamente por ácido hialurónico y sulfato de condroitina se desvanecieron antes. Este patrón concuerda con un dispositivo que introduce dos fármacos en un mismo punto cutáneo, eleva la dosis cerca de la lesión y deja menos órganos expuestos que una inyección sistémica.

El ensayo concluye el día 23, tras presionar los parches sobre los tumores durante tres minutos y fijarlos con cinta para permitir la disolución de las agujas. Se describió la formulación como capaz de reducir la toxicidad fuera del objetivo en comparación con portadores menos dirigidos, aunque ninguna cifra especifica la magnitud de esa reducción. Si la reparación genética local mantiene su precisión en piel humana, la próxima pregunta será cuántas lesiones resistentes puede alcanzar.